Основой противовирусного иммунитета является клеточный иммунитет. Клетки-мишени, инфицированные вирусом, уничтожаются цитотоксическими лимфоцитами, а также NK-клетками и фагоцитами, взаимодействующими с Fc-фрагментами антител, прикрепленных к вирусспецифическим белкам инфицированной клетки. Противовирусные антитела способны нейтрализовать только внеклеточно расположенные вирусы, как и факторы неспецифического иммунитета -- сывороточные противовирусные ингибиторы. Такие вирусы, окруженные и блокированные белками организма, поглощаются фагоцитами или выводятся с мочой, потом и др. (так называемый «выделительный иммунитет»). Интерфероны усиливают противовирусную резистентность, индуцируя в клетках синтез ферментов, подавляющих образование нуклеиновых кислот и белков вирусов. Кроме этого, интерфероны оказывают иммуномодулирующее действие, усиливают в клетках экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС). Противовирусная защита слизистых оболочек обусловлена секреторными IgA, которые, взаимодействуя с вирусами, препятствуют их адгезии на эпителиоцитах.

Принципиальных различий между иммунитетом противобактериальным и противовирусным нет, однако в защите организма от вирусов имеются некоторые особенности, обусловленные своеобразием их существования -- внутриклеточной и внеклеточной формами жизни. Защитные механизмы организма направлены на обе формы существования вирусов. Механизмы обезвреживания внеклеточной (покоящейся) формы вирионов имеют большое сходство с реакциями на бактерии: вирионы, как и бактерии, подвергаются действию специфических и неспецифических клеточных и гуморальных факторов иммунитета.

Естественный противовирусный иммунитет, связанный с биологическими особенностями вирусов, характеризуется:

1) отсутствием чувствительных к вирусам клеток в организме определенного вида животного;

2) повышением устойчивости клеток к вирусам;

3) инактивацией вирусов при действии неспецифических ингибиторов;

4) действием некоторых физиологических факторов организма (например, повышение температуры, участие фагоцитарных факторов и др.).

Приобретенный иммунитет против вирусов характеризуется действием как специфических, так и неспецифических факторов защиты. К неспецифическим факторам относятся вирусные ингибиторы и интерферон.

Ингибиторы, способные нейтрализовать активность вирусов, содержатся в плазме крови, секретах, тканях животных и человека; они действуют как на ДНК, так и на РНК-содержащие вирусы. Наряду с качественными и количественными различиями в содержании сывороточных ингибиторов у различных видов животных существуют индивидуальные, а также колебания в количестве ингибиторов у одного и того же животного в разные периоды жизни. Ингибиторы делятся на:

1) термолабильные (рингибиторы), разрушающиеся при температуре 62--65 °С в течение часа,

2) термостабильные: умеренно термостабильные (аингибиторы), разрушающиеся при температуре 75 °С, и высокотермостабильные (уингибиторы), выдерживающие нагревание до 100 °С.

Термолабильные рингибиторы, являющиеся липопротеинами, обычно очень активны и способны нейтрализовать инфекционную активность ряда вирусов: гриппа (типов А и В), парагриппозных, аденовирусов, энтеровирусов, вируса кори и др.

Умеренно термостабильные «ингибиторы (ингибитор Френсиса) являются мукопротеинами. Высокотермостабильный уингибитор обнаружен в сыворотке крови многих животных и человека. Активность его очень велика: он способен нейтрализовать сотни и тысячи инфекционных доз вируса гриппа. По химическому составу ингибитор является нерастворимым эйглобулином, соединенным с белком. Количество ингибиторов в организме животных при заболевании или иммунизации изменяется.

Механизм действия вирусных ингибиторов и антител сходен. При взаимодействии с вирусами ингибиторы оседают на поверхности вириона, блокируя его, в результате чего вирус теряет способность адсорбироваться чувствительной клеткой, не может в нее проникнуть и репродуцироваться. Поскольку ингибиторы обладают довольно широким спектром активности в отношении различных вирусов, их можно считать факторами неспецифического иммунитета. Однако некоторая специфичность действия ингибиторов все же имеется. Она связана с общими химическими группами у вирусных частиц, которые и взаимодействуют с ингибиторами. Так, ингибиторы, относящиеся к категории мукополисахаридов и имеющие в составе нейраминовую кислоту, нейтрализуют миксовирусы, а ингибиторы, относящиеся к категории липопротеинов, подавляют активность вирусов полиомиелита, клещевого энцефалита и др.

Одним из основных факторов неспецифического иммунитета является интерферон, открытый в 1957 г. Айзексом и Линдеманом, которые обнаружили его в клетках хорион-аллантоисной оболочки (ХАО) куриного эмбриона, зараженного вирусом гриппа. Интерферон -- низкомолекулярный белок, продуцируемый клетками в ответ на введение вирусов или нуклеиновых кислот невирусного происхождения. Действие интерферона в отношении вирусов неспецифично, однако большое значение имеет тканевая видоспецифичность. Интерферон, полученный на клетках человеческого происхождения, проявляет свое действие только на этих же клетках. Интерферон куриного происхождения активен только в клетках, полученных от куриных эмбрионов. Все клетки организма способны вырабатывать интерферон, но у лейкоцитов и клеток ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) эта способность наиболее выражена.

Основными свойствами интерферона являются видовая специфичность, нечувствительность к действию вируснейтрализующих антител, устойчивость к действию кислой среды, относительная термостабильность (разрушается при 56 °С), чувствительность к протеолитическим ферментам, способность подавлять размножение разнообразных вирусов в тканевых культурах, т. е. отсутствие вирусной специфичности.

Образование интерферона у человека происходит как при естественной вирусной инфекции, так и при искусственном введении в организм вирусных и невирусных агентов.

Человеческий интерферон выделяют из лейкоцитов (ИФа) или из клеток соединительной ткани -- фибробластов (ИФр) и используют его для лечения и профилактики ряда вирусных инфекций.

Очищенные препараты человеческого интерферона значительно активнее многих биологических препаратов.

Роль температуры.

В защите организма от некоторых вирусов имеет значение температурный фактор. На месте внедрения вирусов в воспалительном очаге повышается температура, наблюдаются ацидоз и гипоксия, губительно влияющая на вирусы. По мнению некоторых зарубежных и отечественных вирусологов, лихорадка -- один из факторов, благоприятствующих выздоровлению от вирусной инфекции. Повышенная температура тела человека способствует более активной продукции интерферона, усилению специфических реакций иммунитета. Однако некоторые вирусы, например вирус герпеса, могут вызвать обострение у больных с гипертермической реакцией.

В освобождении организма животного от вирусов большую роль играет непосредственное выделение вирусов с мочой, фекалиями, слюной, секретом дыхательных органов, молоком. Эти реакции, направленные на освобождение организма от вирусов, можно рассматривать как один из общефизиологических механизмов противовирусного иммунитета.

Роль иммуноглобулинов в противовирусном иммунитете

Иммуноглобулины классов G, М, А являются главными факторами специфического гуморального противовирусного иммунитета. Большое значение принадлежит секреторным иммуноглобулинам -- IgA, обеспечивающим местный иммунитет. Особенно велика роль IgA при гриппе, полиомиелите и других вирусных инфекциях, локализованных в дыхательных путях, кишечном тракте. Сывороточные иммуноглобулины имеют большое значение в защите организма при генерализованных вирусных инфекциях (арбовирусные, корь, и др.).

В противовирусном приобретенном иммунитете определенную роль играет специфический клеточный иммунитет: сенсибилизированные Т-лимфоциты способны разрушать клетки, зараженные вирусами. Сенсибилизированные лимфоциты при взаимодействии с вирусом выделяют особое вещество -- лимфотоксин, который и разрушает клетки, зараженные вирусом, а сенсибилизированные макрофаги поглощают зараженные клетки и разрушают их. Специфические клеточные факторы защиты играют важную роль в предупреждении рецидивов при таких вирусных заболеваниях, когда сывороточные антитела не могут контактировать с вирионом, который локализуется в чувствительных нервных клетках, например при опоясывающем герпесе.

Учебник состоит из семи частей. Часть первая – «Общая микробиология» – содержит сведения о морфологии и физиологии бактерий. Часть вторая посвящена генетике бактерий. В части третьей – «Микрофлора биосферы» – рассматривается микрофлора окружающей среды, ее роль в круговороте веществ в природе, а также микрофлора человека и ее значение. Часть четвертая – «Учение об инфекции» – посвящена патогенным свойствам микроорганизмов, их роли в инфекционном процессе, а также содержит сведения об антибиотиках и механизмах их действия. Часть пятая – «Учение об иммунитете» – содержит современные представления об иммунитете. В шестой части – «Вирусы и вызываемые ими заболевания» – представлены сведения об основных биологических свойствах вирусов и о тех заболеваниях, которые они вызывают. Часть седьмая – «Частная медицинская микробиология» – содержит сведения о морфологии, физиологии, патогенных свойствах возбудителей многих инфекционных заболеваний, а также о современных методах их диагностики, специфической профилактики и терапии.

Учебник предназначен для студентов, аспирантов и преподавателей высших медицинских учебных заведений, университетов, микробиологов всех специальностей и практических врачей.

5-е издание, исправленное и дополненное

Книга:

Глава 49 Особенности противовирусного иммунитета

Особенности противовирусного иммунитета

В основе некоторых существенных различий механизмов защиты организма от вирусов и бактерий лежат особенности биологии этих возбудителей.

В защите организма от вирусов участвуют все системы иммунитета, однако противовирусный иммунитет имеет существенные специфические черты. Они определяются тем, что в первую очередь на проникновение вируса в организм реагируют не системы комплемента и макрофагов, а системы интерферонов и Т-киллерных клеток. Другая особенность формирования иммунитета связана с тем, что вирусы оказывают слабое антигенное воздействие на В-лимфоциты и для их активирования, пролиферации и дифференцировки необходимо участие Т-хелперов и соответственно представление последним процессированного вирусного антигена (пептидных фрагментов) при участии молекул МНС класса II. Поэтому роль макрофагов и других антигенпредставляющих клеток заключается не столько в самом фагоцитозе, сколько в процессировании и представлении антигена.

Еще одна особенность противовирусного иммунитета обусловлена структурной организацией некоторых вирионов. Вирусы могут вызвать заболение лишь в том случае, если проникают в клетку. Для прикрепления к ней они используют клеточные рецепторы, которые клетка использует для собственных физиологических целей. Все идентифицированные вирусспецифические рецепторы – гликопротеиды или сиалогликолипиды. Вирус «узнает» специфические рецепторы и прикрепляется к ним с помощью своих прикрепительных белков VAP (англ. virion attachment proteins ). Именно они играют роль своеобразных лоцманов, направляющих движение вируса в клетку. У некоторых вирусов молекулы этих белков-лоцманов расположены в скрытых местах – «щелях», «каньонах», т. е. углублениях на поверхности вириона. Их диаметр (глубина) у вирусов гриппа, полиомиелита, ВИЧ не превышает 2,5 нм. Диаметр же активного центра молекулы антитела составляет 3,5 нм, поэтому антитело не может связаться с белком-лоцманом вируса и блокировать его. В результате вируснейтрализующая активность антител ослабляется. На проникновение вируса раньше всего реагирует система интерферонов, которые подавляют внутриклеточное размножение вирусов. Кроме того, противовирусное действие оказывают находящиеся в сыворотке крови?– и?-ингибиторы. Альфа-ингибитор – термостабильный субстрат, входит в состав?-глобулинов, препятствует адсорбции вирусов на клетке, разрушается нейраминидазой орто– и парамиксовирусов. Бета-ингибитор – термолабильный мукопептид, входит в состав?-глобулинов, подавляет размножение орто– и парамиксовирусов.

Однако интерферонов и ингибиторов оказалось недостаточно для защиты от вирусов, поэтому природа создала против вирусов другой, очень мощный механизм защиты на уровне организма. Он представлен прежде всего Т-цитотоксическими лимфоцитами и другими киллерными клетками. Эти клетки распознают все чужеродные антигены, в том числе и вирусные, предсталяемые им молекулами МНС класса I. Главное биологическое значение Т-киллерных клеток и заключается в обнаружении и уничтожении любых клеток, инфицированных чужеродными антигенами.

Синтез антител связан, в свою очередь, с системой фагоцитов, В– и Т-лимфоцитов и МНС. В-лимфоциты с помощью иммуноглобулиновых рецепторов распознают соответствующий антиген и отвечают на него синтезом рецепторов, необходимых для распознавания сигналов от Т-хелперов. Активированные Т-хелперы синтезируют и секретируют факторы активации, пролиферации и дифференциации В-лимфоцитов. В результате их действия из активированных В-лимфоцитов формируются клоны антителообразующих клеток и клеток памяти (соответственно возникают и клоны клеток памяти Т-лимфоцитов).

Защитная роль антител в противовирусном иммунитете состоит главным образом в том, что они, взаимодействуя с вирусными рецепторами, исключают возможность адсорбции вирусов на мембране клеток и таким образом нейтрализуют их активность, делают невозможным проникновение вируса в клетку. Только таким путем, т. е. исключая возможность проникновения вируса в клетку, антитела обеспечивают формирование приобретенного иммунитета. Приобретенный противовирусный иммунитет при наличии постоянных клонов клеток памяти может сохраняться пожизненно. Помимо способности нейтрализовать вирусы, антитела выполняют большую роль в освобождении организма от вирусов и вирусных антигенов. Связываясь с ними, антитела образуют иммунные комплексы, которые выводят эти антигены из организма. Эффективность антител в формировании приобретенного иммунитета против вирусных инфекций подтверждена многолетней практикой специфической профилактики полиомиелита, кори, желтой лихорадки, других инфекций и полной ликвидацией на Земле натуральной оспы.

Микробиология: конспект лекций Ткаченко Ксения Викторовна

4. Особенности противовирусного иммунитета

Противовирусный иммунитет начинается со стадии презентации вирусного антигена Т-хелперами.

Сильными антигенпрезентирующими свойствами при вирусных инфекциях обладают дендритные клетки, а при простом герпесе и ретровирусных инфекциях – клетки Лангерганса.

Иммунитет направлен на нейтрализацию и удаление из организма вируса, его антигенов и зараженных вирусом клеток. Антитела, образующиеся при вирусных инфекциях, действуют непосредственно на вирус или на клетки, инфицированные им. В этой связи выделяют две основные формы участия антител в развитии противовирусного иммунитета:

1) нейтрализацию вируса антителами; это препятствует рецепции вируса клеткой и проникновению его внутрь. Опсонизация вируса с помощью антител способствует его фагоцитозу;

2) иммунный лизис инфицированных вирусом клеток с участием антител. При действии антител на антигены, экспрессированные на поверхности инфицированной клетки, к этому комплексу присоединяется комплемент с последующей его активацией, что и обуславливает индукцию комплементзависимой цитотоксичности и гибель инфицированной вирусом клетки.

Недостаточная концентрация антител может усиливать репродукцию вируса. Иногда антитела могут защищать вирус от действия протеолитических ферментов клетки, что при сохранении жизнеспособности вируса приводит к усилению его репликации.

Вируснейтрализующие антитела действуют непосредственно на вирус лишь в том случае, когда он, разрушив одну клетку, распространяется на другую.

Когда вирусы переходят из клетки в клетку по цитоплазматическим мостикам, не контактируя с циркулирующими антителами, то основную роль в становлении иммунитета играют клеточные механизмы, связанные прежде всего с действием специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, Т-эффекторов и макрофагов. Цитотоксические Т-лимфоциты непосредственно контактируют с клеткой-мишенью, повышая ее проницаемость и вызывая осмотическое набухание, разрыв мембраны и выход содержимого в окружающую среду.

Механизм цитотоксического эффекта связан с активацией мембранных ферментных систем в зоне прилипания клеток, образованием цитоплазматических мостиков между клетками и действием лимфотоксина. Специфические Т-киллеры появляются уже через 1–3 дня после заражения организма вирусом, их активность достигает максимума через неделю, а затем медленно понижается.

Одним из факторов противовирусного иммунитета является интерферон. Он образуется в местах размножения вируса и вызывает специфическое торможение транскрипции вирусного генома и подавление трансляции вирусной мРНК, что препятствует накоплению вируса в клетке-мишени.

Стойкость противовирусного иммунитета вариабельна. При ряде инфекций (ветряной оспе, паротите, кори, краснухе) иммунитет достаточно стойкий, а повторные заболевания встречаются крайне редко. Менее стойкий иммунитет развивается при инфекциях дыхательных путей (гриппе) и кишечного тракта.

Течка. Особенности. Поведение. Самки домашней собаки обычно регулярно «текут» дважды в год, в то время как самки некоторых диких собачьих и примитивные породы собак часто имеют течки только один раз в год. Время наступления половой зрелости различно для разных пород, но у